 Sarcina este o stare fiziologică care implică particularități farmacologice de mare însemnătate, evidențiate la nivelul embrionului, fătului, mamei sau care pot afecta nașterea.
Prima condiție ca un medicament să acționeze direct asupra embrionului și fătului este traversarea placente.
Permeabilitatea barierei placentare crește pe măsura progresării sarcinii, grosimea stratului care separă mam de copil scăzând de peste 10 ori la fârșitul sarcinii, în comparație cu perioada de început. Majoritatea medicamentelor fiind lipofile și, având greutatea moleculară relativ mică (sub 1000), sunt capabile să traverseze placenta prin difuziune. Concentrația în sângele matern și în țesuturile fetale se echilibrează obișnuit în aproximativ o oră. Substanțele bazice cu pKa foarte mare și cele acide cu pKa foarte mică (care disociază mult la pH-ul fiziologic), ca și moleculele polare sunt, de regulă, greu difuzibile și trec puțin sau nu trec prin placentă. Legarea în proporție mare de proteinele din sângele mamei poate fi un alt factor limitant.
Parametrii farmacocinetice ai unității materno-fetale sunt puțin cunoscuți. În timpul sarcinii metabolizarea hepatică a medicamentelor de către mamă este mult redusă. În schimb, unele medicamente suferă transformări în pălacentă(care are un echipament enzimatic important, mai ales către sfârșitul sarcii). De asemenea, ficatul fătului este capabilă de anumite reacții metabolice,mai ales oxidări. Sunt certe, deși încă incomplete studiate, particularitățile la nivelul procesului de distribuție, ținând seama de complexitatea sistemului maternofetal și de continua sa evoluție.
Organismul mamei asigură, de regulă, toate cele necesare pentru embrion și făt. Dispozitivele de protecție sunt atât de bine organizate încât, de multe ori, dezvoltarea intrauterină nu suferă, chiar dacă mama este bolnavă. Substanșele medicamentoase pot interfera cu dezvoltarea itrauterină, determinând reacții adverse, care afectează fătul direct și evident (de exemplu tahicardie, deprimarea respirației, moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naștere) sau, în mod mai subtil, producând defecte care apar mai târziu în timpul vieții. De aceea administrarea medicamentelor în timpul sarcinii trebuie să reprezinte o atitudine de excepție. Prescrierea este justificată de necesitatea de a trata anumite stări patologice ale mamei – de exemplu anemie marcată, infecții, epilepsie, diabet, hipertensiune arterială, boli tromboembolice – spre beneficiul acesteia și, uneori, pentru a evita suferința embriofetală. Chiar în aceste cazuri se impune prudență, deoarece parte dinter medicamentele recomandate reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină și la nou-născut sau favorizează accidente obstetricale.
Medicamentele administrată la femeia însărcinată pot acționa toxic asupra embrionului, fătului sau nou-născutului. Unele au proprietăți dismorfogene, adică sunt capabile, în anumite condiții, să provoace defecte morfologice congenitale. Termenul de teratogen se referă la capacitatea de producere a unor malformații anatomice majore. Alte medicamente exercită asupra fătului acțiuni toxice asemănătoare celor produse la adult, care dăunează vieții intrauterine sau se manifestă ca reacții adverse la nou-născut.
Efectul dismorfogen, respectiv teratogen, caracterizează anumite medicamente, dar nu au putut fi stabilite relații între structura chimică și acest tip de toxicitate.El este condiționat de doză, de stadiul de dezvoltare a embrionului, de particularitățile genetice ale acestuia, de starea fiziologică sau patologică a mamei.
Ca orice efect toxic, teratogenitatea apare când medicamentul realizează concentrații mari în țesuturile țintă, respectiv embrion. Aceasta este în primul rând, în funcție de doza administrată la mamă – dozele mari și administrarea repetată sunt mai periculoase. De aceea, atunci când este necesar un tratament medicamentos se recomandă dozele cele mai mici eficace și evitarea prelungirii nejustificate a tratamentului.
Faza în care se găsește procesul de reproducere este un alt factor important pentru dismorfogeneză. Acțiunea asupra gameților poate avea drept consecință mutații (cu o posibilă afectare ulterioară a fenotipului), diminuarea fertilității sau sterilitatea. Când oul începe să se segmenteze dozele toxice omoară blastocitul. Efectele teratigene propriu-zise apar în perioada embrionară, caracterizată prin morfogeneză rapidă, dependentă de mecanisme inductoare complicate, care comndă și controlează formarea celor mai multe organe. La om, această perioadă se desfășoară în primele două luni de sarcină. Fragilitatea maximă pentru diferitele organe corespunde unui anumit interval: zilele15-25 pentru creier, 24-40 pentru ochi, 20-40 pentru inimă, 24-36 pentru membre. Fătul este mai puțin sensibil decât embrionul. În timpul lunii a III-a și mai târziu pot fi generate anomalii în diferențierea trectului genital; de asemenea, în perioada fetală se pot dezvolta diferite tipuri de encefalopatie.
Reactivitatea la substanțele teratogene diferă considerabil cu specia, probabil în funcție de anumite particularități metabolice. Aceasta explică dificultățile în iterpretarea rezultatelor obținute experimental și limitează transpunerea datelor de la animalele de laborator la om. Se apreciază că un medicament nou prezintă risc teratogen la om atunci vând, administrat în doze apropiate de cele terapeutice, provoacă constant malformații congenitale la animale din mai multe specii. O valoare predictivă mai mare o au malformațiile produse la roțătoare, a căror reactivitate la agenții dismorfogeni este apropiată de aceea a omului.
Diferențe importante de reactivitate există și între indivizi. Se consideră că ereditatea poligenică este cel mai important factor care condiționează sensibilitatea embrionară la substanțele potențial teratogene. Așa se explică de ce, chiar pentru substanțele cu risc major, malformațiile nu apar constant.
Dintre factorii fiziologici ce țin de mamă, vârsta foarte tânără și, mai ales, anii dinaintea menopauzei favorizează efectele teratogene ale medicamentelor. Stările carențiale pot avea de asemenea consecințe dăunătoare. Bolile metabolice, îndeosebi diabetul, stările toxice, hipertensiunea arterială, colagenozele sunt probabil factori de risc suplimentar.
Malformațiile congenitale, minore și majore, au o frecvență probabilă de 2-5% (statistici internaționale), proporție îngrijorătoare în codițiile scăderii considerabile a mortalității infantile, care caraterizează civilizația modernă. Există agenți dismorfogeni multipli – fizice (razele X), biologici (viroze, endotoxine) și chimici (toxice industriale și agricole, medicamente).
Riscul dismorfogen al medicamentelor este probabil mic deoarece, în condițiile folosirii terapeutice, probabilitatea sumării tuturoro factorilor cauzali și condiționanți pentru dismorfogeneză este mică. Stabilirea etiologiei malformațiilor la om, prin studii epidemiologice retrospective și prospective, prezintă dificultăți considerabile, iar valoarea predictivă a cercetărilor experimentale este relativ mică.
În funcție de rezultatele obținute în studiile experimentale și clinice situația diferitelor medicamente relativ la riscul embriotoxic/dismorfogen se poate încadra în următoarele categorii:
- risc embriotoxic/dismorfogen evidențiat la om
- risc embriotoxic/dismorfogen dovedit la animale de laborator; lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om
- studii experimentale nu au evidențiat efecte embriotoxic/teratogene, lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om;
- risc embriotoxic/teratogen dovedit la animale de laborator, dar folosirea largă la om nu a arătat un asemenea risc;
- atât studii experimentale cât și folosirea largă la om nu au evidențiat efecte embriotoxice/teratogene.
În studiul actual au fost stabilite riscuri embriotoxice/teratogene certe pentru parte dintre citotoxicele anticanceroase – aminopterină, metotrexat, mercaptopurină, fluorouracil, citarabină, ciclofosfamină, busulfan, clorembucil. Au fost semnalate malformații diverse îndeosebi craniofaciale și osoase. În cazul aminopterinei, de exemplu, riscul de avort crește cu 70%, iar 40% dintre copii care supreviațuiesc prezintă malformații. Pentru alte citotoxice anticanceroase riscul nu a fost stabilit cu certitudine,dar este posibil. În orice caz se consideră că sarcina și tratamentul cu asemenea medicamente sunt incompatibile. Câteva medicamente antiepileptice prezintă risc dismorfogen cert – fenitoină,trimetadionă, acid valporic. În cazul fenitoinei a fost descris un „sindrom fetal” caracteristic, care cuprinde malformații craniofaciale, hipoplazia unghiilor și degetelor, anomalii cardiace și întârziere mintală. Se apreciează însă că medicația antiepileptică trebuie folosită și în timpul sarcinii (dar în dozele active cele mai mici), deoarece epilepsia ăn sine, mai ales cazurile grave, prezintă un risc dismorfogen considerabil. Sărurile de litiu pot provoca malformații cardiaceși, posibil, alte malformații. Utilizarea antigoagulantelor orale în timpul sarcinii este proscrisă, deoarece a fost corelată semnificativ cu malformații ale SNC, malformații craniofaciale și o frecvență sporită a morții fetale și prematurității. Multe preparate hormonale sexuale sunt riscante pentru sarcină. Estrogenii pot provoca feminizarea fătului masculin, malformații ale tractului genitourinar la bărbați, malformații uterine; dietilstilbestrolul (și posibil alți estrogeni) , administrat în timpul sarcinii, poate fi cauză de adenoză și adenocarcinomatoză vaginală la fetițe. Steroizii androgeni și anabolizanți, ca și progestative cu proprietăți androgenice, pot produce masculinizarea fătului feminin când se administrează în ultimele 2 trimestre ale sarcinii; pentru contraceptivele hormonale orale sexualitatea nou-născutului poate fi nedefinită. Alte medicamente cu risc dismorfogen cert sunt izotretinoina și etretinatul (îndeosebi periculoase ăn această privință), penicilamina, disulfiramul. Se consideră a avea risc dismorfogen incert amfetaminele, antidepresivele triciclice, glucocorticoizii, vitaminele A și D, clorochina și hidroxiclorochina (în doze mari).
Acest articol a fost citit de 1189 ori.
|
